Когда авиакомпания TWA («Trans-World Airlines») 02.08.1932 довела до американских производителей техническое задание на цельнометаллический авиалайнер вместимостью 12 пассажиров. Дональд У. Дуглас откликнулся на эти требования в течение двух недель, и 20 сентября контракт был подписан.
Опытный самолет, обозначенный как Douglas DC-1 (DC = Douglas Commercial), был выпущен 22.06.1933 и, оснащенный двумя двигателями Wright R-1820 «Cyclone», совершил первый полет 1 июля. Самолет DC-1, однако, никогда не эксплуатировался в пассажирских перевозках, а использовался только в рекламных целях. К ним относился и рекордный перелет между Атлантическим и Тихоокеанским побережьями США в ночь 18...19.02.1934, длившийся 13:04 час.
Авиакомпания TWA подписала начальный контракт на 25 серийных самолетов; они отличались от DC-1 более мощным двигателем и фюзеляжем, удлиненным на 0,61 м. Эти конструктивные изменения привели к новому обозначению самолета – DC-2, и он вскоре был выбран и другими авиакомпаниями США. Самолет DC-2 стал в 1934 году победителем в категории грузовых самолетов на авиагонках МакРобертсон помаршруту Англия – Австралия.
ВМС США взяли на себя пробную эксплуатацию одного транспортного самолета R2D в 1934 году, а позднее пополнили свой парк еще четырьмя самолетами модели R2D-1. ВВС США начали свои приобретения в 1936 году с 16-местного самолета DC-2, который проходил оценочные испытания под обозначением XC-32. По результатам испытаний были заказаны два внешне одинаковых пассажирских самолета YC-34 (позднее С-34) и 18 грузовых самолетов С-33; последний тип имел вертикальное оперение увеличенной площади и грузовую дверь. В 1937 году С-33 был снабжен оперением от самолета DC-3 и переобозначен как С-33А (позднее С-38). На его основе был разработан С-39, в котором были использованы другие агрегаты DC-3: центроплан крыла, шасси и двигатели R-1820-55 мощностью 975 л.с.
Для военно-транспортной авиации США были заказаны тридцать пять самолетов и уже в 1939 году введены в эксплуатацию. Четвертый и пятый экземпляры самолета С-39 были переделаны на серийном заводе в стандарты С-41 и С-42 соответственно. Первый был оснащен двигателями Pratt-Whitney R-1830-21 «Twin Wasp» мощностью 1200 л.с., после чего максимальный полетный вес вырос до 11340 кг. Второй самолет был оснащен двигателями Wright R-1820-53 «Cyclone» и рассчитан на взлетный вес 10716 кг. Еще две машины С-39 позднее были переделаны в С-42. Самолеты DC-2 широко эксплуатировались в первые годы Второй мировой войны и особенно запомнились при эвакуации в Австралию американцев с Филиппин в декабре 1941 года. Самолеты DC-2, полученные на время войны Королевскими ВВС Великобритании, использовались в Индии. Всего было выпущено 193 самолета DC-2.

обозначение двух гражданских самолетов с двигателями Pratt-Whitney «Hornet»;

обозначение двух самолетов, приобретенных польской авиакомпанией LOT, которые оснащались звездообразными поршневыми двигателями Bristol «Pegasus VI» мощностью 750 л.с.;

военное обозначение, примененное к 24 гражданским DC-2, реквизированным для Военно-воздушных сил США в 1942 году; эти транспортные самолеты не имели грузовых дверей.