История создания ТБ-3 началась еще в 1925 году переговорами Остехбюро с ЦАГИ о постройке тяжелого бомбардировщика мощностью в 2000 л.с. в сухопутном и поплавковом вариантах. Проектирование такого самолета началось под руководством Туполева в мае 1926 года. Требования со стороны управления ВВС несколько раз уточнялись и приняли окончательный вид в декабре 1929 года.
Тяжелый бомбардировщик АНТ-6 представлял собой выдающееся достижение советской конструкторской мысли. Это был первый в мире четырехмоторный свободнонесущий моноплан с двигателями, установленными в ряд по размаху в носке крыла. Созданный коллективом конструкторов во главе с Туполевым АНТ-6 представлял дальнейшее развитие своего предшественника ТБ-1 (АНТ-4). Схема этих двух самолетов стала классической для машин подобного назначения. Конструкция АНТ-6 – цельнометаллическая. Все наружные поверхности – из гофрированного дюраля толщиной от 0,3 мм до 0,8 мм. Фюзеляж в своих контурах был образован прямыми линиями поверху и понизу, в поперечном сечении был трапециевидным со слегка выпуклой палубой, над крылом борта были вертикальные. Конструкция повторяла в увеличенном виде фюзеляж ТБ-1. Шпангоуты были из труб, некоторые были снабжены переборками с дверями почти в рост человека, чем были образованы отдельные кабины летчиков, штурмана и радиста. Нос фюзеляжа под турелью – остеклен, кабина летчиков – открытая, что было в духе того времени. Фонарь поставили только в арктическом варианте. Закрытая передняя турель появилась значительно позже, а задние так и остались открытыми. Двухколесное шасси тележечного типа потом было заменено колесами двухметрового диаметра, костыль – хвостовым колесом. Средняя часть фюзеляжа составляла одно целое с центропланом, крыло – четырехлонжеронное с несколькими эксплуатационными разъемами, что позволяло перевозить самолет в разобранном виде по железной дороге на обычных платформах.
Первые машины АНТ-6 выпускались с двигателями М-17Ф в 500/715 л.с. Затем их оснащали более мощными и высотными М-34 и М-34Р в 750/830 л.с., а с 1936 года – М-34ФРН в 900 л.с. конструкции Микулина. В этих экземплярах были устроены выдвижные пулеметные вращающиеся башни (по типу Р-6) в центроплане, между вторым и третьим лонжеронами, ближе к крайним двигателям. Были установлены бомбодержатели балочного типа и радиооборудование. Колеса шасси – в тандемных тележках.
Стрелковое вооружение – турель Тур-6 с одиночным или спаренным пулеметом ДА в носу фюзеляжа, башни с одним ДА, турели Тур-5 (перекатные) за крылом с одним или двумя ДА. Боезапас – всего 100 дисков по 63 патрона. Общая масса стрелкового вооружения – 439 кг. Бомбовое вооружение – держатели для 2000 кг различных бомб массой до 1000 кг (Дер-9, Дер-13, Дер-15 и Дер-16), бомбосбрасыватель Сбр-9 общей массой 437 кг. Масса оборудования (тогда полностью включавшаяся в нагрузку) – 349 кг. Менялось вооружение, оборудование, шасси, улучшалась аэродинамика самолетов, соответственно росли и летные качества. Первые серийные самолеты показывали скорость 167 км/час, а потолок – 3800 м. Машины же выпуска 1935 и последующих годов развивали скорость до 288 км/час и поднимались на высоту 7740 м. На улучшенных экземплярах самолета летчик Юмашев в 1936 году установил пять международных рекордов подъема на высоту с грузом в 5, 10 и 12 тыс. кг.
Первый опытный экземпляр ТБ-3 опробовал в воздухе 22.12.1930 летчик Громов. Проведенные затем всесторонние испытания показали, что самолет обладает хорошими летно-техническими данными и был принят в 1932 году к серийному производству. Несмотря на огромные размеры (площадь крыла 230 м², вес пустого более 10 т) и сложное по тому времени оборудование, самолет в короткие сроки был освоен производственниками.
На самолетах АНТ-6 с двигателями М-34Р в 1933...34 годах были выполнены три больших международных перелета – в Варшаву, Париж и Рим. В каждом участвовало по три самолета. Высокие качества гражданского варианта АНТ-6 особенно ярко проявились в знаменитом «прыжке на крышу мира» в 1937 году. Четыре могучих машины под управлением летчиков Водопьянова, Молокова, Мазурука и Алексеева, имевшие взлетный вес свыше 24 тыс. кг (вместо нормального 18 тыс. кг), произвели посадку на ледовом поле Северного полюса. Высадив научную группу Папанина, все самолеты возвратились на материк.
Военные варианты АНТ-6 (ТБ-3) хорошо показали себя в боях с японскими захватчиками у озера Хасан и в районе реки Халхин-Гол. Некоторое количество самолетов ТБ-3 использовалось для бомбовых ударов в первые месяцы Великой Отечественной войны, а также для доставки срочных грузов к линии фронта и в партизанские районы. С 1935 года самолет АНТ-6 начал широко использоваться как военно-транспортный. Он брал на борт 30...35 парашютистов, пушки, танкетки. Под маркой Г-2 машины АНТ-6 много лет эксплуатировались на линиях гражданской авиации. За несколько лет заводы построили более 800 машин различных модификаций, что ярко свидетельствовало об успехах молодой авиапромышленности.
До 1937 года построено 818 машин всех модификаций.