26.03.1940 компания Curtiss-Wright подняла в воздух прототип 36-местного коммерческого авиалайнера, имевшего обозначение CW-20. Его фюзеляж большой вместимости привлек интерес Армии США, предполагавшей использовать самолет для грузовых и транспортных перевозок и аварийной эвакуации. Последовал заказ на военную версию С-46 «Commando», имевшую двигатели Pratt-Whitney R-2800-43 мощностью 2000 л.с.
Когда в июле 1942 года первый экземпляр модели CW-20B поступил в эксплуатацию, он был самым большим и тяжелым двухмоторным самолетом, находившимся на вооружении ВВС США. Всего было построено более 3000 машин. Кроме других двигателей и нескольких иллюминаторов самолеты С-46 были в основном схожи с прототипом CW-20.
Следующий С-46А имел большой грузовой люк с левого борта в задней части фюзеляжа, усиленный грузовой пол и складывающиеся сиденья для 40 военнослужащих. Двигатели Pratt-Whitney R-2800-51 имели такую же мощность, как двигатели R-2800-43 самолета С-46, но лучшие высотные характеристики. На Тихом океане самолеты сыграли значительную роль при операциях десантирования войск на острова, которые достигли апогея после капитуляции Японии. Большой вклад внесли также 160 самолетов R5C-1 (схожих с самолетами С-46А ВВС США), поставленных в Морской корпус США. Более поздние варианты для ВВС США включали модель для переброски личного состава С-46D (CW- 20B-2) с дополнительным люком с правого борта (построено 1610 машин), самолет общего назначения С-46Е (CW-20B-3) с такими же люками, как на самолете С-46А, и ступенчатым лобовым стеклом фонаря, как у самолета XC-46B (построено 17 машин), грузовую модель C-46F (CW-20B-4) с люками на обоих бортах фюзеляжа и прямоугольными законцовками крыльев и единственный экземпляр C-46G (CW-20B-5), сочетавший ступенчатое лобовое стекло фонаря и прямоугольные законцовки.

оригинальный прототип со стабилизатором, имеющим вертикальные концевые шайбы и «поперечное V», и звездообразными двигателями Wright R-2600 «Twin Cyclone» мощностью 1700 л.с.;

модификация оригинального прототипа с прямым стабилизатором, однокилевым вертикальным оперением и незначительными улучшениями; самолет прошел оценку Армией США под обозначением С-55;

единственная переделка самолета С-46А для оценки проекта со ступенчатым лобовым стеклом пилотской кабины; имел звездообразные двигатели R-2800-34W мощностью 2100 л.с. и служебное обозначение ХС-46В;

проект для варианта АС-46К со звездообразными двигателями Wright R-3350-BD мощностью 2500 л.с.;

обозначение единственного самолета С-46G после переделки его для испытаний турбовинтового двигателя General Electric TG-100, который устанавливался в правую гондолу; первоначальное обозначение ХС-46С было заменено на ХС-113;

обозначение трех экземпляров со звездообразными двигателями Wright R-3350, поставленных в 1945 года под обозначением ХС-46L.