Опытный ударный бомбардировщик North American NA-40 представлял собой высокоплан с убирающимся трехопорным шасси; экипаж состоял из трех человек. Во время первого полета в январе 1939 года он был оснащен двумя двигателями Pratt-Whitney R-1830-S6C3-G мощностью 1100 л.с. Вскоре они были заменены двигателями Wright GR-2600-A71 «Cyclone» мощностью 1300 л.с.; получившийся в результате этого самолет был обозначен NA-40B. Вариант NA-62, появившийся в сентябре 1939 года и совершивший первый полет в августе 1940 года, имел крыло по схеме среднеплан, более широкий фюзеляж, в закрытой усовершенствованной кабине которого кресла располагались бок о бок, два двигателя Wright R-2600-9 «Cyclone» мощностью 1700 л.с.
В серийном производстве он был обозначен как В-25 и назван «Mitchell» в честь некоронованного короля воздуха Вильяма «Билли» Митчелла. После постройки 24 машин обозначение было изменено на В-25А. Этот вариант (построено 40 самолетов) имел броню и самогерметизирующиеся топливные баки. Оставшиеся от начального контракта (120 машин) самолеты были построены в варианте В-25В, который включал в себя надфюзеляжную и подфюзеляжную турели с механическим приводом и спаренными пулеметами.
Общее производство самолетов В-25С составило 1619 экземпляров. Этот вариант имел автопилот, двигатели R-2600-13 и дополнительные подкрыльные бомбодержатели. После него было построено 2290 экземпляров в основном похожего самолета B-25D. Два самолета В-25С, снятые со сборочной линии, использовались для испытаний противообледенительной системы крыла под обозначениями ХВ-25Е (воздушно-тепловая система) и XB-25F (электротепловая). Один экспериментальный самолет XB-25G оснащался полевой армейской пушкой калибра 75 мм в носовой части служил опытным образцом противокорабельного самолета B-25G (построено 405 машин) с пушкой М4 калибра 75 мм и шестью пулеметами. Эти самолеты использовались ВВС США на Дальнем Востоке.
В-25Н (построено 1000 экземпляров) был оснащен пушкой калибра 75 мм и 14...18 пулеметами калибра 12,7 мм.Последний серийный вариант В-25J (построено 4390 самолетов) имел двигатели Wright R-2600-92 и двенадцать пулеметов калибра 12,7 мм. Десять единиц разведывательного варианта F-10 являлись переделанными самолетами B-25D, а в течение 1943...44 годов 60 самолетов B-25D, B-25G, B-25C и B-25J были переделаны в учебно-тренировочные и обозначены АТ-25А, АТ-25В, АТ-25С и АТ-25D; впоследствии переобозначены как TB-25D, TB-25G, TB-25C и TB-25J.
После войны более 600 самолетов последней модели были переделаны в 1951...54 годах. 157 «митчеллов» использовались как летные классы ТВ-25К (117 самолетов) и ТВ-25М (40 самолетов) для обучения работе с радаром ведения огня Hughes E-1 и Е-5.
Послевоенные модификации включали в себя многомоторные тренировочные самолеты TB-25L и TB-25N. Соответственно 90 и 47 таких машин было построено корпорацией «Hayes Aircraft Corporation», а кроме них, несколько самолетов общего назначения и для перевозки персонала ZB-25C, ZB-25D, ZXB-25E, CB-25J и VB-25J. 706 машин, похожих на модель B-25J, были приобретены для использования в ВМС США под обозначениями PBJ-1C (50 экземпляров), PBJ-1D (152), PBJ-1G (1), PBJ-1H (248) и PBJ-1J (255).
ВВС Великобритании получили 23 самолета B-25B, которые они обозначили как «Mitchell» Mk.I, после этого последовали 432 самолета В-25С и 113 самолетов В-25D под обозначением «Mitchell» Mk.II и 296 машин B-25J под обозначением «Mitchell» Mk.III. Самолеты «Mitchell» использовались и другими странами. Первые поставки в военную авиацию США были осуществлены весной 1941 года в 17-й бомбардировочный авиаполк; его самолет первым потопил 24.12.1941. японскую подводную лодку.
Шестнадцать бомбардировщиков В-25 из этого же авиаполка совершили 18.04.1942 памятный рейд на Японские острова, возглавлявшуюся подполковником Джеймсом Х. Дулиттлом. Эти самолеты действовали с борта авианосца США «Hornet», являясь самыми тяжелыми палубными самолетами того времени, и использовались для атак целей на расстоянии в 1290 км в городах Кобе, Нагоя, Токио и Йокогама. Последний В-25 ВВС США был списан 21.05.1960.